La dipeptidil peptidasa-4 reconoce péptidos que llevan una alanina o una prolina en la segunda posición y corta el dipéptido del extremo N-terminal. Para las incretinas, ese corte es fatal: el GLP-1 y el GIP pierden su capacidad de activar el receptor.
La enzima está en la superficie de muchas células y circula en el plasma, así que actúa muy rápido. Frente a ella hay dos estrategias. Una es inhibirla con fármacos (las «gliptinas»), lo que prolonga el efecto de las incretinas propias. La otra es diseñar análogos resistentes: la semaglutida sustituye la alanina de la posición 2 por Aib (ácido aminoisobutírico), un aminoácido no natural que la DPP-4 no reconoce.
El mismo problema afecta a otros péptidos: la GHRH natural también es sustrato de la DPP-4, y análogos como la tesamorelina o el CJC-1295 incorporan modificaciones en el extremo N-terminal para resistirla.
Detrás de casi todos los análogos de incretinas y de GHRH hay una modificación pensada contra la DPP-4. Reconocerla ayuda a entender por qué su secuencia difiere de la hormona natural en las primeras posiciones.
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