Lectura: ~2 min · Parte de la certificación gratuita en ciencia de péptidos
Alargar la t½ de un péptido es un trabajo de diseño molecular. Las estrategias principales:
- D-aminoácidos. Poner la versión en espejo (D) de un aminoácido justo donde se corta la cadena. Las peptidasas son estereoespecíficas (solo reconocen la forma normal, L), así que ya no cortan ahí.
- Acilación / lipidación. Pegar al péptido una cadena de ácido graso. Esa cola se une y se suelta de la albúmina de la sangre, creando un depósito circulante de liberación lenta. Es el mecanismo de semaglutida (diácido graso C18) y de la larga duración de tirzepatida.
- PEGilación. Unir polietilenglicol, que hace la molécula más "voluminosa" (mayor radio hidrodinámico). Así el riñón la elimina menos y las proteasas la atacan menos.
- N-metilación y ciclación. Dificultan que las enzimas la reconozcan y dejan fija la forma activa.
- Fusión a Fc o a albúmina: unir el péptido a una proteína grande. Se usa en biofármacos peptídicos-proteicos.
El par sermorelina → CJC-1295 lo muestra bien. Ambos son análogos de GHRH (la hormona que ordena liberar hormona de crecimiento), pero CJC-1295 tiene sustituciones que resisten la DPP-4 y, en su versión con DAC, además se une a la albúmina. Resultado: su acción dura muchas veces más.
La lección se repite: pequeños cambios de secuencia dan grandes cambios de comportamiento, y esos cambios definen directamente la posología (cuánto y cada cuánto se administra).
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