Lectura: ~2 min · Parte de la certificación gratuita en ciencia de péptidos
La mayoría de los péptidos de interés actúan sobre receptores acoplados a proteína G (GPCR). Saber qué le pasa al receptor después de activarse explica lo que se ve en la literatura: la respuesta baja con la exposición continua, los pulsos no actúan igual que la exposición sostenida y el patrón de administración importa tanto como la dosis.
Familias relevantes
- Clase A (tipo rodopsina): receptores de ghrelina (GHS-R1a), melanocortinas (MC1R–MC5R), oxitocina y kisspeptina (KISS1R).
- Clase B (secretina): receptores de péptidos más grandes: GLP-1R, GIPR, receptor de glucagón, GHRH-R, VPAC1/2. Funcionan en «dos pasos»: su amplia parte externa atrapa el extremo C-terminal del péptido y luego el N-terminal activa el receptor.
Del estímulo a la señal
Al activarse, el receptor cambia de forma y enciende una proteína G heterotrimérica (de tres piezas). Las vías más comunes son Gs (↑ AMPc, el AMP cíclico; típica de GLP-1R y GHRH-R), Gq (↑ Ca²⁺ dentro de la célula, típica de GHS-R1a y del receptor de oxitocina) y Gi (↓ AMPc).
Desensibilización: el receptor se defiende
Si el receptor se activa mucho, la célula lo va "apagando":
Fosforilación
Unas enzimas llamadas GRK (cinasas) le pegan grupos fosfato al receptor activado, como una etiqueta de "ya trabajaste".
Unión de β-arrestina
Esta proteína separa el receptor de la proteína G: la señal baja en minutos.
Internalización
El receptor se retira de la superficie celular dentro de pequeñas burbujas (vesículas).
Reciclaje o degradación
Vuelve a la superficie (resensibilización) o se destruye (regulación a la baja: quedan menos receptores).
Taquifilaxia y patrón de exposición
La taquifilaxia es la pérdida rápida de respuesta. La exposición continua a un agonista favorece la regulación a la baja; la exposición pulsátil (a intervalos) da tiempo al reciclaje.
El ejemplo clásico es la GnRH: en pulsos estimula el eje reproductivo y en exposición continua lo suprime. Ese principio se usa en clínica con agonistas de GnRH de depósito.
En el eje somatotropo (el de la hormona de crecimiento), la GH se libera de forma natural en pulsos. Es una de las razones por las que los análogos de acción corta y los de acción prolongada se comportan distinto.
Más exposición no siempre es más efecto. En muchos GPCR, el ritmo con el que llega el agonista decide si la respuesta se mantiene o se apaga.
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