Un GPCR es una proteína que atraviesa la membrana celular siete veces. Cuando su ligando —una hormona peptídica, por ejemplo— se une a la parte externa, el receptor cambia de forma y activa una proteína G en la cara interna. Esa proteína G pone en marcha segundos mensajeros como el AMP cíclico o el calcio, que amplifican la señal.
La mayoría de los péptidos de investigación actúan sobre GPCR: los receptores de GLP-1, GIP, glucagón y amilina; el de GHRH y el de ghrelina en el eje de la hormona de crecimiento; los receptores de melanocortinas (MC1R a MC5R); los de oxitocina o kisspeptina. Una gran parte de los fármacos aprobados en el mundo tiene como diana un GPCR.
Tras activarse, el receptor se fosforila y recluta β-arrestinas, que lo desacoplan de la proteína G y pueden llevarlo al interior de la célula. Es el mecanismo de base de la desensibilización y la tolerancia.
Entender la señalización de los GPCR explica fenómenos que aparecen una y otra vez en la literatura de péptidos: la pérdida de respuesta con la exposición continua, las diferencias entre agonistas «sesgados» y por qué la pulsatilidad importa en algunos ejes hormonales.
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