Un mismo receptor puede transmitir la señal por varias rutas. En los GPCR, las dos principales son la activación de la proteína G, que genera segundos mensajeros como el AMP cíclico, y el reclutamiento de β-arrestinas, que desacoplan el receptor, lo internalizan y activan señales propias.
La hormona natural equilibra esas rutas de cierta forma. Un agonista sintético puede favorecer una sobre otra. Eso tiene consecuencias prácticas: un agonista que recluta menos β-arrestina puede provocar menos internalización del receptor y, por tanto, menos pérdida de respuesta con la exposición continua.
Este concepto se ha discutido, por ejemplo, para explicar parte del perfil de la tirzepatida en el receptor de GLP-1, y es un área activa en el diseño de nuevos agonistas de incretinas, opioides y otros GPCR.
El agonismo sesgado explica por qué dos agonistas del mismo receptor, con potencias parecidas, pueden comportarse de forma distinta en estudios prolongados.
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